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能量鬆綁 = 腫瘤自由行 Energy Deregulation: Licensing Tumors to Grow

回溯一個八十年歷史的癌症理論，科學家們正在重新檢驗腫瘤的生長來源，並且找出了截斷它們能量來源的方法。

在一份六年前被廣為引用的報告中，麻州科技研究中心的癌症生物學家，羅伯特-韋恩堡(Robert Weinberg)，以及舊金山加州大學的道格拉斯-哈那罕(Douglas Hanahan)描述了癌細胞的六大指標，包括它們入侵其他組織的能力，以及自我繁衍的無限潛能。然而，上個月的美國癌症研究聯盟(American Association of Cancer Research)年會中，埃亞-格特李伯(Eyal Gottlieb)發表了一場挑戰意味十足的演講：「我相信我正在鑽研的是第七元素，也就是生物能量(bioenergetics)。」

身為英國格拉斯哥比特森癌症研究中心的生物學家，格特李伯認為腫瘤細胞需要不正常的能量值才能生存與生長。他說，「這些細胞的總體代謝需求量，很明顯地比絕大部分的他類細胞都來得高。」

沃伯格(Warburg)在1931年因為早年對於呼吸作用(respiration)的研究而獲得諾貝爾獎，然而他的癌症理論卻在後來逐漸受到冷落，因為腫瘤細胞並沒有對糖解作用(glycolysis)有任何偏好。最後，近25年來分子生物學的突飛猛進完全埋沒了腫瘤生物能專題的研究，當然也涵蓋了沃伯格的想法。現今對於癌症的看法是，它是一種基因疾病，而非失控的能量運作所造成的。

如今，腫瘤生物能學的研究開始復興，並且暗示了癌症可能同時屬於兩者。逐漸湧現的諸多報告，正在將沃伯格效應與癌症基因擺上同一陣線，指出了生物能學也許正好是癌症惡性移轉的核心。舉例而言，本週於線上《科學》雜誌中出版的報告中，(www.sciencemag.org/cgi/content/abstract/ 1126863)，馬里蘭州貝希斯達國家心肺血液中心裡的黃保羅(Paul Hwang)團隊，發現癌症中最容易產生突變的基因之一，p53，就能觸發沃伯格效應。而去年，麻州劍橋布洛德研究中心的亞文-拉曼納森(Arvind Ramanathan)與史都華-雪瑞伯(Stewart Schreiber)，提出的反應表示，基因工程產生的似癌細胞，提早切換成了糖解作用，同時在細胞變得惡性化時進行了擴張。他們的結論認為，癌症基因模型和沃伯格的假說「是緊密連結並且充分呼應的。」

這個想法仍然帶有爭議性。舉例來說，韋恩堡就是個不折不扣的質疑派。在他的觀點中，沃伯格效應和連帶的代謝變化，乃是癌症造成的結果，而非主因：「要說這一切正處在癌症發病的核心，也許有點言過其實了。」然而，許多產業與實驗室已經如火如荼進行著新抗癌藥物的測試，它們正被特別設計來摧毀腫瘤的生物能。

新的癌症模型 A new model of cancer

在1990年代中期，當輻射學家表示正子放射斷層掃描(positron emission tomography, PET)可以偵測與定位許多腫瘤細胞時，生物能學便開啟了一段復興。在PET中，注射進入人體的葡萄糖近似物能夠標誌出腫瘤，因為它們比一般細胞還更渴望取得葡萄糖。雪瑞伯說「PET造影上顯示，糖解作用的轉換甚至比血管生成(angiogenesis)的轉換還要早發生。」血管生成指的是腫瘤細胞開始製造它們自己的血管。其他癌症所造成的代謝異常也大約在同個時期湧現。在馬里蘭州，巴爾地摩約翰霍普金斯醫學院的葛瑞格-瑟曼沙(Gregg Semenza)指出了，稱為缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)的蛋白質，能夠在細胞缺氧的狀況下提升糖解酶的數量，而同時，許多缺氧性腫瘤恰好都含有數量增多的HIF-1(《科學》，2004年3月5日，第1454頁)。在1997年，同樣是約翰霍普金斯大學的唐奇(Chi Dang，音譯)回報了myc癌基因能夠啟動糖解作用。甚至，有關能量製造的數個基因，也都在好幾個家族性遺傳的癌症症狀中發生了突變。

讓癌細胞增加糖解作用的另一途徑是一種稱為Akt的促生長信號蛋白。2004年，賓汐法尼亞大學的癌症生物學家克雷格-湯普森(Craig Thompson)指出，除了HIF-1，活化的Akt也能讓癌細胞開始使用糖解作用。Akt先前已經顯示能誘導葡萄糖通道將葡萄糖捕進細胞中，同時，芝加哥伊利諾大學的尼辛-海伊(Nissim Hay)，顯示了Akt傳訊給了一種稱為六碳糖激酶(hexokinase)的糖解酶，使之緊緊黏附在粒線體(mitochondria)上，亦即細胞中一般製造大部分ATP的胞器。這使得六碳糖激酶得以耗損粒線體製造的ATP，跳躍性地開始糖解作用。湯普森也已經將Akt與其他的糖解作用機轉掛勾。

湯普森解釋腫瘤細胞如何製造能量的模型，以一連串活化Akt的基因突變為始，並且以癌細胞不斷以有氧及無氧模式消耗葡萄糖的情況作結。其他人認為癌細胞絕大部分都仰賴著糖解作用，並且大幅度關閉了呼吸作用，一如沃伯格原初的報告。由於糖解作用比起呼吸作用相當地缺乏效率，在呼吸作用製造約莫36個ATP的同時，糖解作用僅能提供兩個ATP。癌細胞如何能從沃伯格效應中獲益，變成了一大哉問。「這難道是種選擇性優勢嗎？」，阿耶-費馬(Ajay Verma)，貝希斯達健康科學軍警大學的生物學家提出了這樣的質疑。「這個問題的回答還不夠漂亮。」

癌細胞其實能從很多層面藉由糖解作用而獲益。格特李伯和湯普森爭論，除了不停歇的呼吸作用外，激升的糖解作用能比起完全仰賴呼吸作用的一般細胞，更快地產生更多的能量。而由於糖解癌細胞會不斷地耗損養分，而不像正常細胞需要外界信號或准許來進行養分消耗，這樣的能量獨立性「使得(癌)細胞得以增生」湯普森如是說。不同於一般人類細胞，必須將胺基酸與脂肪酸轉化成生長所需的蛋白質與脂質(lipids)，它們不需要分解這些物質就能產生能量。

還有其他潛在的優勢存在：費馬的研究顯示糖解作用直接造成了HIF-1的活化，也就更進一步的促進了代謝作用，同時刺激了血管生成與侵略性。唐奇也表示，在一些案例中，關閉呼吸作用能讓缺氧狀況下異常執行呼吸作用的癌細胞，免於粒線體造成的傷害。

但真如沃伯格所說的，是沃伯格效應造成了癌症嗎？恐怕不是。「糖解上的趨勢游移對於癌細胞轉化並非絕對必須的條件，」湯普森如是說，然而，他補充，糖解作用的確為癌細胞提供了「更高的突變與侵略潛力......因為它們已經處於細胞自主的狀態，為自己的代謝作用負責。」格特李伯也同意：「我相信這點(增加的糖解作用)是對於穩定腫瘤很重要，而不是誘導它們。」

而論及治療，因果關係可能也不是那麼重要。畢竟，血管生成不會造成癌症，但封殺這個機制可以終止癌症的生長。許多癌症的早期症狀「在我們起初治療這些腫瘤時，表面上可能是毫無關連性的，」格特李伯說，「反正，生物能量的需求一直都存在，從不消失。」

能量危機 Energy crisis

針對腫瘤生物能的藥物正在上正軌，其中大部分利用了腫瘤對於糖解作用增加的依賴度。加州南舊金山的生技公司，Threshold藥物有限公司，已經在癌症患者身上測試了這樣的兩種藥物：一種是附加於葡萄糖的化學治療物質，另一種則是無法被代謝的葡萄糖近似物質，進而以此關閉糖解作用。

六碳糖激酶也因為它第一線催化糖解作用與阻止細胞死亡的特性，而成為另一項大關鍵。例如，海伊便認為促使六碳糖激酶脫離粒線體的藥物能夠治療癌症，因為它同時能封殺糖解作用，間接地關閉稱為mTOR的訊息分子，並且藉由另一種機轉造成細胞凋亡(apoptosis)。直接抑制這項酵素也是另一種方法。2004年，約翰霍普金斯的研究員們表示，六碳糖激酶的抑制物，3-溴代丙酮酸乙酯(3-bromopyruvate)，在所有的小鼠實驗中，皆完全根除了進階糖解性的腫瘤。休士頓M.D.安德森癌症中心的化學家們，正在發展3-溴代丙酮酸乙酯的近似物，以期應用於臨床療程。

至於其餘的潛在性藥物治療，上年，湯普森檢驗出ATP-檸檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase)能使癌細胞克服糖解作用的自然檢驗機制。抑制它就能封鎖小鼠體內的腫瘤生長。而今年三月，唐奇與加州史丹佛大學的尼可拉斯-丹柯(Nicolas Denko)分別指出另一種酵素，丙酮酸脫氫激酶(pyruvate dehydrogenase kinase，PDK)，能夠關閉粒線體的呼吸作用，並在低氧環境下保護細胞。唐奇說「如此可知，只要封鎖PDK的活動，我們就能觸發細胞自殺。」

理論上，限制糖解作用的化合物能夠在不危及正常細胞的狀況下殺死癌細胞，因為後者還能藉由燃燒胺基酸與脂肪酸獲得能量。「當(癌)細胞進行高通量的有氧糖解作用時，它們會對葡萄糖上癮，」湯普森這麼說，「因此，當你突然摧毀它們進行高通量葡萄糖吸收與代謝的能力，細胞也就只有死路一條了。」

糖解性腫瘤有多常見呢？由於PET造影能夠定位出葡萄糖的攝取，亦即沃伯格效應的跡象之一，湯普森用這個方法估計出有六成至九成的腫瘤，都會對糖解作用產生游移趨勢。格特李伯則反駁，大部分的腫瘤細胞只有在無氧環境下才會投向糖解作用。然而他也同意，它們特殊的生物能表徵，使得自己變成了能夠被藥物定位的對象。

爭論還沒消弭。近日在伯斯西澳大學的生化學家，麥可-古批(Michael Guppy)，甚至批評沃伯格效應只是個迷思。他說，許多研究員所回報的沃伯格效應，根本沒有精確測量癌細胞中的耗氧量，因而忽略了細胞也能分解其他分子產生ATP的事實。因此，他爭論，他們高估了糖解作用的角色。在2004年的紙本分析研究中，他發現統計結果吻合自己在精確性上的批評。古批認為平均來說，癌細胞並沒有比一般細胞更趨於糖解作用。因此「要監控在有氧環境下只做無氧呼吸的癌細胞......這種策略根本上是錯的。」唐奇同意耗氧量能夠被更仔細地測量，但他也回應古批「忽略了一些有影響力的論壇中，反對他爭論的關鍵研究。」他補充，PET能偵測腫瘤這點，更像是癌細胞高度攝取葡萄糖的證明。

然而，即便是腫瘤生物學中的行家，也認為他們必須完全找出腫瘤切換成糖解作用以配合能量需求的過程。「我們還在完全證明(這個系統)的旅途中跋涉，」湯普森說，「在所有我們今日研究的生物學中，這應該是最複雜也最強調動態調節的事物了。」直到最終結果出爐之前，癌症第七項指標的誕生，恐怕還得再延段時日。

–肯恩-加伯 KEN GARBER
肯恩-加伯是密西根州Ann Arbor的科普作家。